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哈工大首次揭示人T细胞受体-共受体复合物组装的分子机制

2019-11-17 19:01:08
哈工大首次揭示人T细胞受体-共受体复合物组装的分子机制

αβT细胞受体(TCR)与CD3γ/ε,δ/ε和ζ/ζ信号传导六聚体结合,是T细胞发育,激活和对外来抗原的免疫应答的主要决定因素。TCR-CD3复合物的组装机制仍然未知。2019年8月28日,哈尔滨工业大学黄志伟及北京大学高宁共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural basis of assembly of the human TCR–CD3 complex”的研究论文,该研究报告了人类TCRα/β与CD3六聚体复合物的冷冻电子显微镜结构,分辨率为3.7Å。该结构含有完整的细胞外结构域(ECD)和TCR-CD3的所有跨膜(TM)螺旋。

八聚体TCR-CD3复合物(TCRα/β:CD3γ/ε:CD3δ/ε':CD3ζ/ζ')以1:1:1:1组装。 TCR-CD3的ECD的装配由TCRα/β的恒定结构域和连接肽介导。总而言之,该研究数据揭示了TCR-CD3复合物装配的结构基础,为TCR触发提供了线索,并为合理设计针对该复合物的免疫疗法奠定了基础。iNature发现,黄志伟自从加入了哈尔滨工业大学,在Nature发表了4篇重要成果(Structural basis for hijacking CBF-β and CUL5 E3 ligase complex by HIV-1 Vif,The crystal structure of Cpf1 in complex with CRISPR RNA,Structural basis of CRISPR-SpyCas9 inhibition by an anti-CRISPR protein),其逐渐向冷冻电镜方向转变。

另外,2019年2月27日,哈尔滨工业大学黄志伟团队在Cell Research上发表了题为"Coupling of ssRNA cleavage with DNase activity in type III-A CRISPR-Csm revealed by cryo-EM and biochemistry"的研究论文,该研究通过冷冻电镜结构和生物化学方法揭示ssRNA切割与III-A CRISPR-Csm中DNase活性的偶联。

T细胞是脊椎动物适应性免疫系统的重要组成部分,在病毒感染,癌症和自身免疫中起着关键作用。 T细胞介导免疫应答,包括通过T细胞受体(TCR)识别与主要组织相容性复合物(pMHC)结合的抗原肽。TCR-CD3复合物通过TCR与由γ,δ,ε和ζ亚基组成的CD3信号装置的非共价结合形成。pMHC参与TCR通过LCK7诱导TCR的CD3ζ亚基的磷酸化。然后CD3ζ磷酸化触发T细胞中涉及ZAP70和LAT的磷酸化信号事件,导致多个下游衔接子和信号分子的募集以及LAT信号体的形成。之后组装的LAT信号体激活涉及转录因子的几种信号传导途径,例如激活蛋白1(AP-1),核因子-κB(NF-κB)和活化T细胞核因子(NFAT)。这些途径的下游信号事件包括T细胞活化,增殖,细胞因子产生和效应功能。

人类TCR-CD3三维重建和原子模型

αβT细胞受体复合物由二硫键连接的TCRα/β异二聚体的抗原识别模块和含有CD3γ/ε,CD3δ/ε和CD3ζ/ζ的二聚体亚基的CD3信号装置组成。早期生化数据显示,TCR-CD3(TCRα/β:CD3γ/ε:CD3δ/ε:CD3ζ/ζ)复合物具有1:1:1:1的化学计量。TCR-CD3复合物中的8个亚基是I型跨膜蛋白。TCRα和TCRβ都含有具有可变(Vα和Vβ)和恒定(Cα和Cβ)结构域的细胞外结构域(ECD),膜近端连接肽(CP),TM区段和短细胞质尾巴。

TCRα/β与CD3的结构

类似地,CD3γ/δ/ε的每个亚基由单个细胞外免疫球蛋白(Ig)结构域,短CP,TM区段和细胞内ITAM组成。CD3亚基CP区段中保守的CXXC基序对TCR信号传导至关重要。与TCR-CD3复合物的其他亚基不同,除了TM区段外,CD3ζ具有短的细胞外序列和三个ITAM。

尽管它们在配体识别中具有不可或缺的作用,但TCRα和TCRβ不具有细胞内信号传导结构域。认为CD3与TCRα/β通过其细胞外和/或跨膜结构域的相互作用将TCR-pMHC结合信息传递给CD3亚基的细胞质尾部内的免疫酪氨酸激活基序(ITAM)区域。已经提出了几种关于TCR-CD3触发的模型,但其潜在的机制仍然存在争议。

已经对TCR-CD3复合物的细胞外结构域(ECD)进行了许多结构研究,但整个TCR-CD3复合物的组织和结构仍然未知。这种结构信息对于更好地理解T细胞活化和针对复合物的有效免疫疗法的开发是重要的。在本研究中,研究人员报告了一种人类TCR-CD3复合物的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,其处于非配置状态,分辨率为3.7Å。该结构首次揭示了TCR-CD3组装的基础机制以及该复合体的亚基间相互作用。该研究数据还为理解TCR触发和用于免疫疗法的TCR的合理工程提供了结构基础。

研究背景

T细胞是脊椎动物适应性免疫系统的关键细胞,在病毒感染、癌症以及自体免疫疾病中起着关键作用。T细胞免疫反应包括由TCR(T cell receptor)首先识别抗原呈递细胞(APC)上结合了抗原肽的MHC复合物(pMHC),然后TCR通过其结合的共受体(CD3)将抗原信号传递到CD3的ζ亚基的胞内ITAM区域,进而启动T细胞内级联免疫信号通路杀死病原感染细胞或肿瘤细胞。

大多数成熟T细胞(约95%)的TCR由通过二硫键相连的α和β两条异二聚体肽链组成,TCRα/β的可变区(Vα和Vβ)负责识别抗原信号,TCRα/β与含有γ/ε、δ/ε和ζ/ζ六个亚基进行信号传递的共受体CD3组成TCR-CD3受体复合物,该复合物决定着T细胞的发育、激活以及对病原的免疫反应。在过去的二十年中,人们对TCR胞外可变区如何识别各种抗原进行了很深入的研究,但作为细胞免疫基础科学问题之一的TCR-CD3复合物组装以及信号转导的结构基础仍然未知。

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